Лаборатория химии природных хиноидных соединений

Основана МАКСИМОВЫМ Олегом Борисовичем в 1963 г., как Лаборатория химии гуминовых кислот. С 1974 года имеет нынешнее название.

Руководитель лаборатории
ФЕДОРЕЕВ Сергей Александрович, д.х.н., fedoreev@piboc.dvo.ru   

Научные сотрудники:
МИЩЕНКО Наталья Петровна, к.х.н., в.н.с., misch@piboc.dvo.ru
УТКИНА Наталья Константиновна, к.х.н., с.н.с.
КУЛЕШ Надежда Ивановна, к.х.н., с.н.с., kulesh@piboc.dvo.ru
ПОХИЛО Наталья Дмитриевна, к.х.н., с.н.с., nat-pochilo@piboc.dvo.ru
ТАРБЕЕВА Дарья Владимировна, к.х.н., н.с.
ВАСИЛЬЕВА Елена Андреевна, к.х.н., н.с.
БЕЛОВА Валентина Сергеевна, ст. лаборант-исследователь

Основные научные направления лаборатории
  • Изучение химического состава и биологической активности полифенольных соединений из дальневосточных растений и их клеточных культур
  • Изучение химического состава и биологической активности хиноидных пигментов морских ежей и ароматических метаболитов из морских губок
Основные научные результаты
В лаборатории проводятся работы по изучению химического состава и биологической активности полифенольных метаболитов дальневосточных растений семейства Бобовые (Fabaceae): леспедецы двуцветной и маакии амурской (Lespedeza bicolor и Maackia amurensis). 
Из коры стеблей и коры корней L. bicolor был выделен ряд пренилированных полифенолов: известный птерокарпен леспедезол А2, пять новых птерокарпанов (6aR,11aR)-6а,11а-дигидролеспедезол A2, (6aR,11aR)-2-изопренил-6а,11а-дигидролеспедезол A2, (6aR, 11aR)-8-O-метил-6а,11а-дигидролеспедезол A2, (6aR, 11aR, 3'R)-6а,11а-дигидролеспедезол A3, (6aR,11aR,3'S)-6а,11а-дигидролеспедезол А3, новый стильбеноид биколокетон, содержащий 1,2-дикарбонильный фрагмент в молекуле, пренилированный димерный флавоноид, содержащий птерокарпановый и арибензофурановый фрагменты в своей структуре (леспебиколин А), а также флаваноны: эриодиктиол, 7-O-β-D-глюкопиранозидэриодиктиола и 7-O-І-D-глюкопиранозид нарингенина. Структуры всех выделенных соединений были установлены методами масс-спектрометрии, ЯМР- и КД-спектроскопии. Впервые установлено, что цитотоксическое действие нового птерокарпана (6aR,11aR)-2-изопренил-6а,11а-дигидролеспедезол A2 по отношению к пяти видам опухолевых клеток человека: трижды-отрицательный рак груди (HTB-19), рак пищевода (Kyse-30), рак печени (HEPG-2), рак предстательной железы (PC-3 и 22Rv1) и трем нормальным клеточным линиям: пигментный эпителий глаза (RPE-1), клетки почки эмбриона человека (HEK-293), фибробласты (MRC-9) сравнимо с эффектом известного противоопухолевого препарата цисплатина.
Показано, что пренилированные птерокарпаны в значительной степени вызывали фрагментацию ДНК в клетках рака предстательной железы PC-3, что является одним из важнейших признаков апоптоза. 
При действии леспедезола А2, (6aR,11aR)-6а,11а-дигидролеспедезола A2 и (6aR,11aR)-2-изопренил-6а,11а-дигидролеспедезола A2 на клетки PC-3 накапливалось значительное количество клеток в S и G2/M фазах. Эти полифенолы показали способность ингибировать экспрессию мРНК человеческих циклинзависимых киназ CDK1, CDK2, CDK4 и CDK5. Птерокарпаны (6aR,11aR)-8-O-метил-6а,11а-дигидролеспедезол A2, (6aR,11aR,3'R)-6а,11а-дигидролеспедезол A3, (6aR,11aR,3'S)-6а,11а-дигидролеспедезол А3 и стильбеноид биколокетон останавливали клеточный цикл в фазе G1.
Два новых пренилированных флаванона, изомаакиафлаванон А, изомаакиафлаванон В и новый пренилированный стильбен маакиастильбен, а также пять известных флаванонов были выделены из коры корней маакии амурской. Цитотоксичность выделенных соединений определена на двух линиях опухолевых клеток человека HeLa и SK-MEL-5 с использованием метода MTS. Соединения маакиафлаванон, маакиафлаванон В и 5-гидроксизофоранон проявили наибольшую цитотоксическую активность среди протестированных соединений.  Помимо полифенолов из растений семейства Fabaceae, из корней растения Iris pseudacorus (сем. Iridaceae) выделены и идентифицированы пять известных изофлавоноидов, один флавоноид, четыре гидроксибензойные кислоты и новый 7-О-І-D-глюкопиранозид 5,7-дигидрокси-6,2'-диметоксиизофлавон. Определено содержание полифенолов в стеблях и корнях этого растения и изучено их влияние на рост колоний клеток карциномы кишечника человека HT-19. Показано, что транс-3-гидрокси-5,7-диметокифлаванон обладал выраженной ингибирующей активностью на образование колоний клеток в концентрации 25 мкМ.
Кроме того, был изучен химический состав алкалоидов каллусных культур, полученных из листьев Stephania glabra (ROXB.) Miers. (Menispermaceae). По данным хроматомасс-спектрометрии высокого разрешения в метанольных экстрактах из клеточных культур содержалось одиннадцать алкалоидов: магнофлорин, менисперин, роемерин, пальматин, коридальмин, N-метилкоридальмин, колумбамин, тетрагидропальматин, ятрорицин и тетрандрин, а также стефарин. Количественный анализ показал, что содержание ценного алкалоида стефарина в каллусах достигало 0,9% массы сухих клеток. Параметры роста и продуктивность полученной клеточной культуры оставались на стабильном уровне в течение длительного периода времени (3 года).
Для структурных аналогов эхинохрома, выделеных из дальневосточных морских ежей, отличающихся природой и положением заместителей в молекуле, исследована зависимость структура-функция.
Совместно с корейскими коллегами из Центра сердечнососудистых и метаболических болезней университета Иньё из г. Пусан (Республика Корея), исследованы антиоксидантное действие эхинохрома и его аналогов по отношению к клеткам кардиомиоцитов человека АС16 в присутствии инициатора окислительного стресса пероксида водорода, противовоспалительные, кардиопротекторные и антидиабетические свойства. Наиболее эффективными антиоксидантами, снижающими продукцию свободных радикалов в кардиомиоцитах до 1,5 раз, оказались бинафтохинон, эхинамины A и B, спинохромы D и Е.  Нами показано, что наиболее распространенный хиноидный пигмент морских ежей, эхинохром А, уменьшает внутриглазное воспаление, обладает антистрессорными свойствами, влияет на биогенез митохондрий в кардиомиоцитах и сохраняет их функции при воздействии кардиотоксичных препаратов. Эхинохром А ингибирует фермент ацетилхолинэстеразу, что открывает перспективы его использования для лечения нейродегенеративных заболеваний, например, болезни Альцгеймера. Эхинохром А повышает толерантность к физическим нагрузкам, увеличивает энергетический потенциал скелетных и сердечных мышц, что может представлять интерес для адаптивной и спортивной медицины. Совместно с учеными из Института эпидемиологии и микробиологии им. П.Г. Сомова (г. Владивосток) впервые изучены противовирусные свойства эхинохрома А и его композиции с другими антиоксидантами в отношении вирусов энцефалита и герпеса.

Публикации лаборатории 
1. Dyshlovoy Sergey A., Tarbeeva Darya V., Fedoreyev Sergey A., Busenbender Tobias, Kaune Moritz, Veselova Marina V., Kalinovskiy Anatoliy I., Hauschild Jessica, Grigorchuk Valeria P., Kim Natalya Yu., Bokemeyer Carsten, Graefen Markus, Gorovoy Petr G., Gunhild von Amsberg. Polyphenolic сompounds from Lespedeza bicolor root bark Inhibit progression of human prostate cancer cells via induction of apoptosis and cell cycle arrest. Biomolecules, 2020, IPF 4.69  
2. Tarbeeva D.V., Fedoreyev S.A., Veselova M.V., Blagodatski A.S., Klimenko A.M., Kalinovskiy A.I., Grigorchuk V.P., Berdyshev D.V., Gorovoy P.G. Cytotoxic polyphenolic compounds from Lespedeza bicolor stem bark // Fitoterapia. – 2019. – Vol. 125. – P. 64–72. IF 2,43. DOI: 10.1016/j.fitote.2019.04.003.  
3. Yermak I.M., Mischchenko N.P., Davydova V.N., Glazunov V.P., Tarbeeva D.V., Kravchenko A.O., Pimenova E.A., Sorokina I.V. Carrageenans-sulfated polysaccharides from red seaweeds as matrices for the inclusion of echinochrome // Mar. Drugs. – 2017. – Vol. 15, N 11. –e 337. IF 3,77. DOI: 10.3390/md15110337.  
4. Veselova M.V., Fedoreyev S.A., Tarbeeva D.V., Kulesh N.I., Kalinovskiy A.I., Kuzmich A.S., Kim N.Y., Grigorchuk V.P. Cytotoxic prenylated polyphenolic compounds from Maackia amurensis root bark // Nat. Prod. Commun. – 2017. – Vol. 12, N 7. – P. 1037–1040. IF 0,809.  
5. Gorpenchenko T.Y., Grigorchuk V.P., Fedoreyev S.A., Tarbeeva D.V., Tchernoded G.K., Bulgakov V.P. Stepharine production in morphogenic cell cultures of Stephania glabra (ROXB.) MIERS // Plant Cell, Tissue and Organ Cult. – 2017. – Vol. 128, N 1. – P. 67–76. IF 2,39. DOI: 10.1007/s11240-016-1083-5.  
6. Тарбеева Д.В., Федореев С.А., Веселова М.В., Калиновский А.И., Горовой П.Г., Вищук О.С., Ермакова С.П., Задорожный П.Г. Полифенольные метаболиты корней растения Iris pseudacorus // Химия природ. cоединений. – 2015. – № 3. – С. 394–397. IF 0,57. DOI: 10.1007/s10600-015-1313-9.  
7. Kareva E. N., Tikhonov D. A., Mironov S. E., Fedoreev S. A., Kulesh N. I., Shimanovskii N. L. Binding constants of Maackia amurensis whole extract and its separate flavonoids to estradiol receptors // Pharmaceutical Chemistry Journal. – 2019. – Vol. 52, № 10. – P. 855–859.    
8. Seo DY, McGregor RA, Noh SJ, Choi SJ, Mishchenko NP, Fedoreyev SA, Stonik VA, Han J. Echinochrome A Improves Exercise Capacity during Short-Term Endurance Training in Rats. // Mar Drugs. 2015;13(9), 5722-31. doi: 10.3390/md13095722. 
9. Kim HK, Youm JB, Jeong SH, Lee SR, Song IS, Ko TH, Pronto JR, Ko KS, Rhee BD, Kim N, Nilius B, Mischchenko NP, Fedoreyev SA, Stonik VA, Han J. Echinochrome A regulates phosphorylation of phospholamban Ser16 and Thr17 suppressing cardiac SERCA2A Ca²z reuptake. // Pflugers Arch. 2015, 467(10):2151-63. doi: 10.1007/s00424-014-1648-2.  
10. Vasileva E. A., Mishchenko N. P., Zadorozhny P. A., Fedoreyev S. A. New Aminonaphthoquinone from the Sea Urchins Strongylocentrotus pallidus and Mesocentrotus nudus. // Natural Product Communications, 2016, Vol. 11, No. 6, P. 821-824.  
11. Vasileva E. A., Mishchenko N. P., Van Thi Thanh Tran, Hieu Mai Nhu Vo, Ly Minh Bui, Denisenko V. A., and Fedoreyev S. A. // Quinoid pigments from the sea urchin Astropyga radiata. Chemistry of Natural Compounds, 2017, Vol. 53, N 2, P. 356-358.  
12. Vasileva E. A., Mishchenko N. P., Fedoreyev S. A. // Diversity of polyhydroxynaphthoquinone pigments in North Pacific sea urchins. Chemistry&Biodiversity, 2017, Vol. 14, N 9, P. e1700182[1-9]. DOI: 10.1002/cbdv.201700182. 
13. Yoon CS, Kim HK, Mishchenko NP, Vasileva EA, Fedoreyev SA, Stonik VA, Han J. Spinochrome D Attenuates Doxorubicin-Induced Cardiomyocyte Death via Improving Glutathione Metabolism and Attenuating Oxidative Stress. // Mar Drugs. 2018 17(1). pii: E2. doi: 10.3390/md17010002.  
14. Kim HK, Cho SW, Heo HJ, Jeong SH, Kim M, Ko KS, Rhee BD, Mishchenko NP, Vasileva EA, Fedoreyev SA, Stonik VA, Han J. A Novel Atypical PKC-Iota Inhibitor, Echinochrome A, Enhances Cardiomyocyte Differentiation from Mouse Embryonic Stem Cells. // Mar Drugs. 2018;16(6). pii: E192. doi: 10.3390/md16060192.  
15. Kim, R.; Hur, D.; Kim, H.K.; Han, J.; Mishchenko, N.P.; Fedoreyev, S.A.; Stonik, V.A.; Chang, W. Echinochrome A Attenuates Cerebral Ischemic Injury through Regulation of Cell Survival after Middle Cerebral Artery Occlusion in Rat. Mar. Drugs 2019, 17, 501.  
16. Park, J. H., Lee, N. K., Lim, H. J., Mazumder, S., Kumar Rethineswaran, V., Kim, Y. J., Jang W. B., Ji S. T., Van, L. T. H., Han J., Mishchenko N. P., Fedoreyev S. A., Vasileva E. A., Baek S. H. Therapeutic cell protective role of histochrome under oxidative stress in human cardiac progenitor cells. // Marine drugs, 2019, 17(6), 368.  
17. Park, G. B., Kim, M. J., Vasileva, E. A., Mishchenko, N. P., Fedoreyev, S. A., Stonik, V. A., ... & Jeong, J. Y. Echinochrome A Promotes Ex Vivo Expansion of Peripheral Blood-Derived CD34+ Cells, Potentially through Downregulation of ROS Production and Activation of the Src-Lyn-p110 Pathway //Echinochrome A Promotes Ex Vivo Expansion of Peripheral Blood-Derived CD34+ Cells, Potentially through Downregulation of ROS Production and Activation of the Src-Lyn-p110δ Pathway. Marine drugs, 2019, 17(9), 526.  
18. Oh, S. J., Seo, Y., Ahn, J. S., Shin, Y. Y., Yang, J. W., Kim, H. K., Han J., Mishchenko N. P., Fedoreyev S. A., Stonik V. A., Kim, H. S. Echinochrome A Reduces Colitis in Mice and Induces In Vitro Generation of Regulatory Immune Cells. Marine Drugs, 2019, 17(11), 622.  
19. Yoon Ch. Sh., Kim H. K., Mishchenko N. P., Vasileva E. A , Fedoreyev S. A., Shestak O. P., Balaneva N. N., Novikov V. L., Stonik V. A., Han J. The protective effects of echinochrome A structural analogs against oxidative stress and doxorubicin in AC16 cardiomyocytes stress // Molecular & Cellular Toxicology . – 2019. – Vol. 15. – P. 407–414.  
20. Fedoreyev S.A., Krylova N.V., Mishchenko N.P, Vasileva E.A., Pislyagin E.A., Iunikhina O.V., Lavrov V.F., Svitich O.A., Ebralidze L.K., Leonova, G.N. Antiviral and Antioxidant Properties of Echinochrome A //Marine drugs. – 2018. – Vol. 16. – №. 12. – P. 509. doi:10.3390/md16120509  
21. Крылова Н. В., Федореев С. А., Лавров В. Ф., Мищенко Н. П., Васильева Е. А., Свитич О. А., Эбралидзе Л. К., Иунихина О. В., Леонова Г. Н. Противовирусная и антиоксидантная активность эхинохрома а и композиции антиоксидантов на его основе // Журнал микробиологии эпидемиологии и иммунобиологии. – 2019. № 1. − С. 5358.  
22. Hou, Y., Vasileva, E. A., Mishchenko, N. P., Carne, A., McConnell, M., & Bekhit, A. E. D. A. Extraction, structural characterization and stability of polyhydroxylated naphthoquinones from shell and spine of New Zealand sea urchin (Evechinus chloroticus). Food chemistry, 2019, 272, 379-387. 
23. Hou Y., Vasileva E. A., Carne A., McConnell M., Bekhit A. El-Din A., Mishchenko N. P. Naphthoquinones of the spinochrome class: occurrence, isolation, biosynthesis and biomedical applications // RSC Advances. – 2018. – Vol. 8, N 57. – P. 32637–32650. – Bibliogr.: 99 ref. doi: 10.1030/c8ra04777d Review  
24. Kim H. K., Cho S. W., Heo H. J., Jeong S. H., Kim M., Ko K. S., Rhee B. D., Mishchenko N. P., Vasileva E. A., Fedoreyev S. A., Stonik V. A., Han J. A novel atypical PKC-iota inhibitor, echinochrome A, enhances cardiomyocyte differentiation from mouse embryonic stem cells // Marine Drugs. – 2018. – Vol. 16, N 6. – P. 192[1–14]. –doi: 10.3390/-md16060192  
25. Лебедько О.А., Рыжавский Б.Я., Кузнецова М.С., Галянт О.И., Жильников Д.И., Васильева Е.А., Мищенко Н.П. Влияние Эхинохрома А на показатели эндогенной интоксикации приблеомицин-индуцированном пневмофиброзе у белых крыс на раннем этапе постнатального онтогенеза //Дальневосточный медицинский журнал.- 2019.- No 3.- С. 65-69.