Ученые нашли в винограде вещество, которое может остановить болезнь Паркинсона

Исследователи из ТИБОХ ДВО РАН совместно с коллегами из ННЦМБ ДВО РАН обнаружили, что природное соединение из винограда сорта «Альфа» способно защищать нервные клетки от гибели при болезни Паркинсона. В экспериментах на мышах соединение, известное как, транс-витизин B, не только улучшало двигательные функции, но и восстанавливало память, при этом не вызывая побочных эффектов, характерных для стандартной терапии.

Болезнь Паркинсона ‒ второе по распространенности нейродегенеративное заболевание после болезни Альцгеймера. Она развивается, когда в определенном участке мозга, черной субстанции, начинают массово гибнуть дофаминовые нейроны. Без дофамина мозг теряет способность управлять движениями: появляются тремор, скованность, замедленность. Но проблема не ограничивается моторикой. Со временем у пациентов развиваются когнитивные нарушения, депрессия, деменция.

Существующие методы лечения, такие как препарат леводопа (L-ДОФА), лишь временно облегчают симптомы, подменяя собой недостающий дофамин. Они не останавливают гибель нейронов и со временем перестают работать эффективно, а также вызывают тяжелые побочные эффекты, включая непроизвольные движения ‒ дискинезии.

Именно поэтому ученые всего мира ищут вещества, которые могли бы воздействовать на причины заболевания, а не на его последствия. И, как выяснилось, один из перспективных кандидатов может скрываться в винограде.

Команда исследователей сосредоточилась на соединении под названием транс-витизин B (tVB). Это олигомерный стильбен ‒ сложная молекула, состоящая из четырех связанных между собой молекул ресвератрола. Ресвератрол давно известен своими антиоксидантными свойствами, но его тетрамерная форма оказалась куда более эффективной.

В лабораторных экспериментах ученые проверили действие tVB на клетки микроглии ‒ иммунные клетки мозга, которые при болезни Паркинсона переходят в активное (провоспалительное) состояние и вызывают гибель нейронов, выделяя провоспалительные вещества и активные формы кислорода. Оказалось, что даже в минимальных концентрациях (0,1-10 мкМ) транс-витизин B подавляет выработку воспалительных цитокинов IL-1β и TNF-α на 77% и 11% соответственно. Он также снижал уровень оксида азота и активных форм кислорода, которые повреждают клеточные мембраны и митохондрии.

Но самое интересное началось, когда исследователи перешли от клеточных культур к живым организмам. На модели болезни Паркинсона у мышей, индуцированной нейротоксином ротеноном, транс-витизин B показал впечатляющие результаты.

Мышей разделили на четыре группы: контрольная, получавшая только ротенон, получавшая ротенон и tVB, и получавшая ротенон и леводопу для сравнения. Животным вводили ротенон подкожно в течение 14 дней, а затем еще 14 дней давали либо tVB (1 мг/кг), либо леводопу (10 мг/кг).

Тесты на поведение показали, что мыши, получавшие ротенон, становились малоподвижными, подолгу замирали на месте, хуже ориентировались в лабиринте и почти не пытались вставать на задние лапы. Но у животных, которым вводили tVB, ситуация кардинально менялась: они в три раза чаще поднимались на задние лапы в «цилиндровом тесте», почти полностью избавились от патологической заторможенности в открытом поле и восстановили пространственную память в Y-образном лабиринте.

При этом tVB не вызывал снижения мышечной силы, в отличие от леводопы. У мышей, получавших стандартную терапию, сила хвата упала на 14%, вероятно, из-за развития дискинезий. У животных на tVB этот показатель остался на уровне здорового контроля. Это важное наблюдение: леводопа работает как костыль, временно компенсируя недостаток дофамина, но при этом нарушает естественные механизмы движения. Транс-витизин B, похоже, действует иначе ‒ он восстанавливает сами нейроны.

Исследователи заглянули в мозг мышей и увидели подтверждение этой гипотезы. В черной субстанции животных, получавших ротенон, количество дофаминовых нейронов (их маркер ‒ фермент тирозингидроксилаза) сократилось на 36,5%. После курса tVB этот показатель восстановился на 22% ‒ нейроны сохранились. Леводопа же не оказала никакого влияния на выживаемость клеток, она лишь стимулировала оставшиеся нейроны работать активнее.

Но на этом защитный эффект tVB не заканчивался. Ученые обнаружили, что вещество подавляет активацию микроглии ‒ клеток, ответственных за нейровоспаление. В группе ротенона количество активированных микроглиальных клеток (маркер IBA-1) выросло на 39%, а после введения tVB этот показатель снизился на 30%. Кроме того, tVB уменьшал количество нейронов, производящих нейрональную NO-синтазу ‒ фермент, который вырабатывает оксид азота и повреждает митохондрии.

Одно из самых неожиданных открытий касалось белка тау, который обычно связывают с болезнью Альцгеймера. Оказывается, при болезни Паркинсона в черной субстанции тоже накапливаются патологические формы фосфорилированного тау-белка, которые образуют нейрофибриллярные клубки. В группе ротенона количество таких клубков выросло на 58%, а tVB снизил их количество на 24%. Леводопа показала даже больший эффект ‒ 35%, но, в отличие от tVB, она не защищала нейроны.

Как именно транс-витизин B защищает клетки? Ученые предположили, что ключевую роль играет белок теплового шока HSP70 ‒ молекулярный шаперон, который помогает другим белкам правильно сворачиваться и предотвращает их агрегацию. В клетках микроглии, обработанных провоспалительным фактором LPS, уровень HSP70 падал на 20%, но при добавлении tVB он восстанавливался на 62%. Это означает, что tVB помогает клеткам поддерживать «белковый порядок» ‒ протеостаз, нарушение которого считается одной из главных причин нейродегенерации.

В целом, исследователи описали пять ключевых механизмов действия транс-витизина B: подавление нейровоспаления, снижение окислительного стресса, защита дофаминовых нейронов, предотвращение агрегации патологического тау-белка и восстановление работы шаперонов. И все это ‒ без побочных эффектов, характерных для леводопы.

Конечно, до клинического применения еще далеко. Исследователи сами признают ограничения своей работы: вещество тестировали только в одной дозировке, на одной линии мышей, а его способность проникать через гематоэнцефалический барьер остается под вопросом ‒ молекулярная масса tVB довольно велика (около 907 г/моль). Однако тот факт, что введение tVB приводило к изменениям в мозге, говорит о том, что какая-то часть вещества все же достигает цели. Возможно, хроническое воспаление при болезни Паркинсона делает барьер более проницаемым, или же действуют какие-то иные механизмы доставки.

Тем не менее, полученные результаты открывают новое направление в поиске терапии болезни Паркинсона. Вместо того чтобы бороться с симптомами, возможно, стоит воздействовать на фундаментальные механизмы клеточной защиты, используя природные соединения. Виноградный транс-витизин B ‒ один из таких кандидатов.

Впереди ‒ исследования на других моделях, изучение дозовых режимов, биораспределения и, если все пройдет успешно, долгий путь к клиническим испытаниям. Но уже сейчас ясно, что природа может дать ключи к лечению заболеваний, которые мы долгое время считали неизбежными спутниками старения.

Результаты опубликованы в журнале Antioxidants.

Работа выполнена при финансовой поддержке РНФ (грант № 24-74-10081).