Тритерпеновые гликозиды из голотурии Psolus phantapus избирательно активны в отношении клеток рака груди
Опубликованы результаты изучения двух новых гликозидов, выделенных из дальневосточной голотурии Psolus phantapus, ранее химически не охарактеризованных. Соединения, названные фантапусозидами А (соединение 1) и В (соединение 2), привлекли внимание благодаря своей способности подавлять рост клеточных линий трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ) в экспериментах in vitro.
Оба гликозида имеют гексасахаридные цепи и одинаковые агликоны (16-кетоголост-7(8),25-диен-3β-ол). Различие между ними заключается в положении сульфатной группы в терминальном остатке 3-O-метилглюкозы: у фантапусозида А сульфат присоединён к C-6, у фантапусозида В – к C-4. Как показали результаты тестирования цитотоксической активности, именно эта структурная характеристика влияет на биологическую активность.
В ходе тестирования на панели из четырёх линий клеток рака молочной железы человека (MCF-7, T-47D, MDA-MB-231, MDA-MB-468), а также неопухолевой эпителиальной линии MCF-10A и линии карциномы поджелудочной железы PANC-1 было установлено, что фантапусозид В проявляет более выраженное цитотоксическое действие, чем фантапусозид А. Значения IC50 для соединения 2 в отношении линий MDA-MB-231 и MDA-MB-468 составили 9,5 и 7,5 мкМ соответственно, тогда как для соединения 1 – 14,4 и 13,8 мкМ. При этом оба гликозида были менее токсичны для здоровых эпителиальных клеток MCF-10A (IC50 > 20 мкМ для соединения 1 и 14,0 мкМ для соединения 2).
Ключевым результатом работы стали данные тестирования колониеобразования. Оба соединения подавляли способность опухолевых клеток формировать колонии в дозах, значительно меньших, чем требовалось для снижения метаболической активности. Наиболее чувствительной оказалась линия MDA-MB-468 (базально-подобный фенотип): при концентрации 0,5 мкМ фантапусозид В ингибировал колониеобразование на 84%, а при 1 мкМ – на 95%. У линии MDA-MB-231 те же концентрации вызывали ингибирование на 47% и 88%, соответственно. Для линии MCF-7 эффект был выражен слабее, а PANC-1 показала наименьшую чувствительность к действию обоих гликозидов.
Отмечается, что наличие объёмной гексасахаридной цепи, по-видимому, ограничивает мембранолитическую активность, что смещает фокус действия в сторону рецептор-опосредованных сигнальных путей и приводит к избирательному действию против линий ТНРМЖ.
Работа вносит вклад в понимание взаимосвязи структура-активность в ряду сульфатированных тритерпеновых гликозидов и подтверждает, что положение сульфатной группы является важным фактором, влияющим на противоопухолевый потенциал. Однако, как подчёркивают исследователи, результаты получены на клеточных моделях и требуют дальнейшего изучения, включая эксперименты in vivo, прежде чем можно будет говорить о терапевтическом применении.
Результаты опубликованы в журнале Marine Drugs.