Детективная история «Транслама»
Этот материал подготовлен пресс-службой ТИБОХ ДВО РАН и открывает серию интересных историй об исследованиях, проводимых в стенах нашего института.
Первый рассказ профессора Татьяны Николаевны Звягинцевой, главного научного сотрудника ТИБОХ ДВО РАН, доктора химических наук.
Препарат, названный нами Транслам, был получен ферментативной трансформацией полисахарида - ламинарана, который входит в состав бурых водорослей.
Ламинараны являются низкомолекулярными аналогами известных препаратов – шизофиллана, пустулана, лентинана, обладающих иммуномодулирующим и антиопухолевым действием. Ламинараны подобным действием практически не обладают вследствие своего низкого молекулярного веса.
В 1978 году нами в курильском гребешке был обнаружен фермент, гидролизующий ламинаран. В процессе изучения свойств этого фермента из продуктов его действия на ламинаран был выделен с выходом около 15-20% более высокомолекулярный и разветвленный, чем исходный ламинаран, полисахарид Транслам.
Изучение биологических свойств транслама было проведено в различных исследовательских центрах: в Институте биофизики Минздрава России (г. Москва), Институте эпидемиологии и микробиологии СО РАМН (г. Владивосток), Центре радиационной медицины (г. Киев), Санкт-Петербургской военно-медицинской Академии, Онкологическом научном Центре (г. Москва), Институте иммунологии РАМН (г. Москва), и в нашем институте.
В результате этих исследований было обнаружено, что транслам, наряду с иммуностимулирующим, антиопухолевым и антибактериальным эффектом обладает интересным радиопротекторным действием. Он относится к числу редких препаратов, обладающих пострадиационным действием. В опытах на собаках использование транслама обеспечивало выживаемость 60% животных. В опытах на обезьянах, облученных g-квантами 137Cs в дозе, близкой к минимальной абсолютно смертельной, лечебный эффект транслама составил около 60% на фоне 20% животных, выживших в контрольной группе. В этом же опыте продигиозан, единственный разрешенный к применению в России препарат пострадиационного действия, дает выживание не более 40% животных.
Транслам выгодно отличается от известных аналогичных противоопухолевых (лентинана и др.) или пострадиационных препаратов (продегиозана) хорошей растворимостью, отсутствием токсичности и нежелательных эффектов. Так, обнаруженные нежелательные эффекты действия лентинана проявляются в образовании гранулом в печени, гепатоспленомегалии, активации комплемента (анафилотоксии) и т.д. Введение продигиозана, как правило, вызывает судороги, рвоту, дефекацию и т.д. Введение транслама до 12г/кг не вызывает гибели животных, в то время как ЛД50 для прогидиозана составляет 40мг/кг. Поэтому транслам был предложен нами в качестве средства раннего лечения радиационного поражения.
Одной из причин лечебных свойств транслама при ОЛБ (острой лучевой болезни) без сомнения является наличие у него иммуностимулирующего действия. Поскольку транслам обладает значительным пострадиационным действием, было подробно изучено влияние его на кроветворение как in vitro (показатели для крови облученных мышей, собак и людей, в том числе, прошедших лучевую терапию или ликвидаторов, работавших в зоне Чернобыля), так и in vivo (мыши, собаки). На самых разных экспериментальных моделях транслам показал иммунокоррегирующие свойства: как повышенные, так и пониженные показатели после его введения приближались к норме.
Для изучения фармакокинетики и фармакодинамики был получен препарат радиоактивно меченого транслама. В процессе исследования было показано, что накопление транслама происходит практически во всех органах, но преобладает он в стволовых клетках.
Результаты биологических и доклинических испытаний свидетельствуют, что транслам можно характеризовать как хорошо растворимый, нетоксичный, непирогенный препарат, обладающий иммуномодулирующим действием, который может быть использован для коррекции нарушений иммунной системы, вызванных облучением, опухолями, инфицированием. Транслам относится к редким препаратам, обладающим лечебным действием при острой лучевой болезни и может быть полезен также при радиотерапии опухолей. Транслам получается из растительного сырья, что не связано с риском вирусного заражения.
Можно констатировать, что все предклинические испытания препарат Транслам успешно прошел, и имелись все основания для проведения клинических испытаний. Однако клинические испытания так и не были начаты и прежде всего из-за сложностей с финансированием. Если при советской власти для сотрудничества между организациями достаточно было простого интереса к предлагаемому препарату, которое начиналось с договора и заканчивалось общими публикациями, то сейчас нужны финансы и не маленькие. Кроме того доступность транслама как лекарственного препарата ограничивается способом его получения. Транслам получается из ламинарана – доступного полисахарида бурых водорослей в результате действия на него высокоспецифичной ламинариназы, выделяемой из отходов переработки курильского гребешка, что значительно удешевляет его стоимость. В отличие от ламинарана и источник фермента, и сам фермент сейчас труднодоступны. Раньше мы имели для получения фермента и соответственно Транслама достаточное количество отходов при переработке гребешка во время командировок на о. Парамушир, или в процессе экспедиций научно-исследовательского судна «Академик Опарин». Однако в настоящее время по причине хищнической добычи запасы курильского гребешка сильно сократились. Гребешок практически отсутствует среди морских организмов, добываемых драгированием.
Гребешок является глубоководным организмом и скорее всего, культивировать его сложно или даже невозможно. Кроме того, целевой фермент является чрезвычайно термолабильным по всей видимости от того, что его источник обитает в холодных водах Охотского моря. Мы испытывали на предмет получения Транслама ферменты из доступных в Приморье моллюсков, но ни один из них не синтезировал полисахарид, подобный Трансламу.
Остается надеется, что продолжающийся поиск подобного фермента завершится удачей.